1. 肺の症状からBHD症候群だと分かった時

当チームが勧める診療体制
当チームが勧める診療体制

気胸患者さんを診察する呼吸器科医がBHD症候群を発見する機会が増えてきました。また、肺嚢胞切除術の病理組織を診断する病理医によってBHD症候群が発見されることもあります。主治医や病理医の先生方からは「BHD患者さんとご家族をどのように診療していったらよいでしょうか?」という御相談を受けます。

BHD患者さんは50%の確率でお子さん・ごきょうだいに同じ遺伝子が受け継がれます。特定の変異パターンでは大腸ポリープが起きやすいことも報告されており、中年以降の患者さんには消化管検診などもお勧めしたほうがよいと考えられます(「5.日本におけるBHD症候群の疫学情報」の項目もご参照ください)。このため複数の診療科が情報交換し、協力し合っていくことが大切です。遺伝子診断でBHD症候群であることがわかりましたら、患者さんには肺検診だけでなく、腎臓や消化管の定期検診が必要となります。またご家族には、この疾患を十分にご理解をいただく必要があります。当チームは、BHD患者さんとご家族にとって無理のない定期診療が可能となるように地域医療機関と連携しながら、各種診療相談に応じております。また遺伝疾患に関する患者さんの不安や質問に丁寧にお応えするカウンセリングを設けております。

参考論文

Toro JR et al. J Med Genet. 2008;45: 321-31

Nahorski MS et al. J Med Genet. 2010;47:385-90

2. BHD患者さんにおける腎臓腫瘍の治療方針

BHD腎の診療方針
BHD腎の診療方針

BHD症候群における腎腫瘍は, 多発性かつ両側性に認められることが少なくありません. 組織型もオンコサイトーマ, 嫌色素性細胞癌を始め多彩で, .病理診断でも散発性腫瘍との鑑別は容易ではありません(「4.病理標本からBHD症候群の鑑別ができるでしょうか」の項目もご参照ください) BHD症候群における腎腫瘍の治療方針については, 多発性でオンコサイトーマなどの低悪性腫瘍という特徴から, 腫瘍径が3cmに発育するのを待って 腫瘍のみ核出する手術が推奨されています. 特に若いBHD患者さんに腎腫瘍が見つかる場合は, 患者さんのQOLを十分に考慮しなくてはいけません. しかし一方で, 摘出された腫瘍に淡明細胞癌や乳頭状腎細胞癌が含まれていることがあります. このような組織におけるDNA解析では, VHL遺伝子のLOHや一塩基置換が認められたとする報告があります.  腎腫瘍死や透析を予防するためには, 摘出腫瘍に対する慎重な分子病理学的検討が必要です. 両側の腎臓に多発性微小腫瘍が見つかり, 治療方針をどうするべきかお悩みの泌尿器科の先生におかれましては, どうぞ当チームにご相談ください.

参考論文

Zbar B et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002,11:393–400.

Pavlovich CP, et al. J Urol.2005,173:1482–1486.

Toro JR et al. J Med Genet. 2008.45:321-331.

Boris RS et al. J Urol. 2011;185:2050-2055

3. 患者さんとそのご家族における定期検診のあり方

BHD症候群であると診断を受けられた場合, どの症状が発現するのか, もしそうなら何歳で発現するか, どの程度強く発現するかに関しては個人差がみられます. 

ではBHD症候群の患者さんのお子さんは, 何歳で遺伝子検査をうけ, 陽性の場合はどのように定期検診されるのが良いのでしょう. 未成年のお子さんに症状が出ることは稀ですので, たとえBHD症候群の患者さんがお子さんの検査をご希望されても, 20歳未満の場合は(無症状ならば)基本的には実施しません. 20歳を過ぎたお子さんが遺伝子検査を受けるべきかどうかは, お子さん本人の意思が尊重されます. 2012年のシンポジウムでは米国国立がん研究所のグループから次のような提言がありました. 以下, 遺伝子検査を受けて陽性だった場合の推奨検診です.

1. 肺:原則として21歳から定期検診開始.胸部CT6年に1, MRI3年に1回.

2. 腎臓:CT/MRI2年に1回. もし5mm以上の腎臓嚢胞が見つかった場合は1年に1回. しかしご家族に腎腫瘍の患者さんがいる場合は, より慎重に定期検診をするべき.

欧米と日本とではCT/MRIによる画像診断の利用頻度が大きく異なります. また日本の患者さんは気胸や肺嚢胞が主症状であることなども考慮していかねばなりません. 米国国立がん研究所の研究グループの提言は, 400名以上の患者さん情報に基づいているため大変参考になりますが, 日本・アジアの患者さんにそのまま適応されるかどうかは, 医療事情や人種における症状の特徴などを考慮した議論が不十分で, 今後の大きな課題です.

4. 病理標本からBHD症候群を鑑別できるでしょうか?

1. 腎臓腫瘍の病理組織は, オンコサイトーマ,hybrid oncocyte chromophobe tumor (HOCT), 嫌色素性腎細胞癌が多いことが知られています.  BHD症候群患者さんの腎腫瘍では腫瘍辺縁や内部に"papillary tufts"が高頻度に認められ, 診断に有用です.今のところ散発性腎腫瘍との鑑別に有用な抗体は報告されていませんが,嫌色素性腎細胞癌においては17番染色体セントロメアをFISHで比較すると散発性ではモノソミーに,BHD症候群ではダイソミーになることが多いことが最近判りました. FISH検討をご希望の場合は BHDネットにご相談ください.

2. 肺嚢胞の病理組織像は, 気胸を繰り返しリモデリングの進んだ嚢胞部分と, まだ発育途上の初期嚢胞の像とでは様相が異なります. 肺嚢胞は「ブラ・ブレブ」と診断されることも多いですが, 気胸による炎症反応や線維化がすすんだ嚢胞壁部分のみが切除されることが多いため, そのような組織ではBHD症候群の特徴的所見が得られないこともあります. 外科の先生におかれましては, 破裂した嚢胞壁だけでなく, 変化の乏しい小嚢胞部分のサンプリングをお願いいたします. 初期嚢胞はブラ・ブレブと異なり, 炎症や線維化に乏しい上皮性嚢胞の像を示します.

 3. BHD症候群はもともと皮膚丘疹を主症状とすることから判った疾患で, 皮膚病理像については教科書や論文に詳しく記載されています. しかし日本人は白人に比較して皮膚丘疹の症状が弱く, 欧米の患者さんを対象とした皮膚病理の所見がそのまま当てはまるかどうか,今後の研究が待たれます.

参考論文

Pavlovich CP et al. Am J Surg Pathol 2002. 26:1542-1552

Kato I et al.  Hum Pathol. 2016 Feb 4. pii: S0046-8177(16)00036-8

Kuroda N et al. Ann Diagn Pathol 2014. 18;171-6

Furuya M and Nakatani Y. J Clin Pathol,  2013, 66:178-188 

5. 日本におけるBHD症候群の疫学情報(BHDネット集計)

1.これまで全国医療機関の先生方からBHDネットにお寄せいただいた情報をもとに、日本におけるBHD症候群120家系の疫学情報をまとめました。

2.欧米白人では9割以上の方に皮疹(fibrofolliculoma)が認められますが、日本人の場合は5割程度にとどまり、概して軽微で皮膚科を受診するほどではないため、皮膚以外の症状(肺や腎臓)から診断につながっています。とくに気胸は米国の報告が2-3割に対して日本人では7割前後と高頻度です。

3. 腎腫瘍罹患率は全年齢層で算出すると2割弱ですが、中高年に限ると1/3程度に上昇します。

4. 腎臓以外に、唾液腺・甲状腺・肺・消化管の腫瘍(悪性を含む)・肝嚢胞が数%〜10%程度にみられます。

参考論文

Furuya M et al. Clin Genet. 2016. Epub ahead of print.  

お知らせ

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BHD交流会(2017年夏)の開催模様をアップしました。詳しくはこちらから。

横浜市立大学附属病院BHD外来(月曜午後)の受診方法はこちらから。

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